Η αθηροθρόμβωση

H αθηροθρόμβωση είναι μια εξελισσόμενη, πολυεστιακή και διάχυτη διαταραχή του αρτηριακού τοιχώματος. Χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη των αθηρωματικών πλακών και την ενεργοποίηση της διαδικασίας της πήξης, που οδηγεί στη θρόμβωση.

Στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης περισσότερο από 2 εκατομμύρια ανθρώπων πεθαίνουν από νοσήματα του καρδιαγγειακού συστήματος, που αντιστοιχούν περίπου σε 42% των συνολικών θανάτων, ενώ για το σύνολο των χωρών της ευρωπαϊκής ηπείρου ο αριθμός των θανάτων που οφείλονται στην αθηροθρόμβωση ανέρχεται σε 4,35 εκατομμύρια τον χρόνο (). Η ετήσια συχνότητα εμφάνισης μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ανέρχεται σε 4% του πληθυσμού που παρουσιάζουν τουλάχιστον 3 από τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου αθηροθρόμβωσης (αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, παχυσαρκεία, καπνισμα κλπ). Η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη αυξάνει κατά 10 φορές τον κίνδυνο μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων ().

Η ξαφνική και απρόβλεπτη σχάση της αθηρωματικής πλάκας οδηγεί στη δημιουργία θρόμβου. Επιγραμματικά τονίζουμε ότι οι ασθενείς με αθηρωματική νόσο ζουν φέροντας τις αθηρωματικές βλάβες αλλά νοσούν και πεθαίνουν εξαιτίας της θρόμβωσης. Ο σχηματισμός του θρόμβου, ανάλογα με το μέγεθος και τη θέση του στο αρτηριακό δένδρο μπορεί να οδηγήσει

• Στην αύξηση του μεγέθους της αθηρωματικής πλάκας με συνέπεια την επιβάρυνση της στένωσης του αγγείου.
• Στη μερική ή πλήρη απόφραξη του αγγείου με συνέπεια την κλινική εκδήλωση της αρτηριακής θρόμβωσης ασταθής στηθάγχη, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, θρόμβωση αρτηριακών στελεχών των άκρων
• Στο σχηματισμό θρομβογόνων εμβόλων που μπορούν να προκαλέσουν απόφραξη αρτηριών σε σημεία του αρτηριακού δένδρου περιφερικότερα ως προς τη θρομβογόνο αθηρωματική βλάβη.

Τα αιμοπετάλια έχουν κεντρική θέση στην παθογένεση της αθηροθρόμβωσης. Οι θεραπείες που εφαρμόζονται σε ασθενείς με αθηροθρόμβωση έχουν τρεις στόχους:

1. αναστολή σχηματισμού του θρόμβου που επιτυγχάνεται με την αντιθρομβωτική αγωγή (αντιαιμοπεταλιακά και αντιπηκτικά φάρμακα).
2. αποκατάσταση της βατότητας του αγγείου που επιτυγχάνεται με τη θρομβόλυση, τη διαδερμική στεφανιαία αγγειοπλαστική (ΔΣΑ) ή τις αγγειοπλαστικές ή παρακαμπτήριες επεμβάσεις.
3. ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου αθηροθρόμβωσης (αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, υπερλιπιδαιμία κ.λ.π.).

Η αντιθρομβωτική αγωγή είναι ένας από τους τρεις πυλώνες που διαμορφώνουν την συνολική θεραπευτική στρατηγική στην αθηροθρόμβωσης. Η αντιθρομβωτική αγωγή έχει κεντρική θέση 

• στην πρωτογενή πρόληψη της αθηροθρόμβωσης, δηλαδή στην ελάττωση της πιθανότητας θρόμβωσης στους ασθενείς με αθηρωματική νόσο
• στην οξεία φάση της αρτηριακής θρόμβωσης (οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ΑΕΕ, ΔΣΑ, οξεία θρόμβωση περιφερικών αρτηριών)
• στη δευτερογενή πρόληψη της αθηροθρόμβωσης, δηλαδή στην ελάττωση του κινδύνου υποτροπής της θρόμβωσης σε ασθενείς που έχουν υποστεί ένα θρομβωτικό επεισόδιο ή στην αποτροπή της επαναστένωσης ή επαναθρόμβωσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ΔΣΑ ή παρακαμπτήριες επεμβάσεις.

Η ασπιρίνη και οι θειενοπυριδίνες (κλοπιδογρέλη [Plavix®, Iscover® και γενώσιμες μορφές κλοπιδογρέλης] και πρασουγρέλη [Effient®]) αποτελούν σήμερα τον ακρογωνιαίο λίθο της μοντέρνας από του στόματος χορηγούμενης αντιαιμοπεταλιακής φαρμακευτικής αγωγής επειδή έχουν προκαλέσει περίπου 25% μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας σε ασθενείς με αθηροθρόμβωση.

Παρόλα αυτά, σε περίπου 20% των ασθενών παρατηρούνται υποτροπιάζοντα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια κατά τη χορήγηση αντιαιμοπεταλικής αγωγής. Οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν την λεγόμενη κλινική αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή.

Η διάγνωση της αντίστασης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή χρησιμοποιώντας τις κατάλληλες εργαστηριακές μεθόδους σχετίζεται με την εκδήλωση της κλινικής αντίστασης στην αγωγή αυτή.

Η συχνότητα εμφάνισης αντίστασης στην ασπιρίνη έχει παρατηρηθεί στο 5%-9% των ασθενών με στεφανιαία νόσο που λαμβάνουν ασπιρίνη. Η συχνότητα εμφάνιση αντίστασης στην κλοπιδογρέλη ανέρχεται στο 20% των ασθενών που υποβάλλονται σε ΔΣΑ ή σε ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο.

Στους ασθενείς που λαμβάνουν πρασουγρέλη η συχνότητα εμφάνισης αντίστασης στη θεραπεία ανέρχεται σε 6% με 10%. Μεταξύ των συχνότερων αιτιών της αντίστασης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι η μη συμμόρφωση του ασθενούς. Η απάντηση στην ασπιρίνη και κυρίως η απάντηση στην κλοπιδογρέλη σε περίπου 30% των ασθενών μεταβάλλεται στο χρόνο και επηρεάζεται από την συνύπαρξη φλεγμονώδους ή υπερπηκτικής κατάστασης ή τη χόρήγηση άλλων φαρμάκων (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ή αναστολείς της αντλίας πρωτονίων).

Η αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης μείζονος καρδιαγγειακού επεισοδίου. Η συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με βιολογική αντίσταση στην ασπιρίνη είναι 40%, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στη δράση του φαρμάκου είναι 4,4% (). Η απάντηση των αιμοπεταλίων μετά τη χορήγηση κλοπιδογρέλης φαίνεται να επηρεάζεται από την τύπο του άλατος που χρησμοποιείται (). Η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη αυξάνει κατά 5 φορές τον κίνδυνο μείζονος καρδιαγγειακού επεισοδίου.

Πρόσφατες προοπτικές μελέτες σε ασθενείς που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη μετά από διαδερμική στεφανιαία αγγειοπλαστική επέμβαση έχουν δείξει ότι η παρουσία απλών νουκλεοτιδικών πολυμορφισμών (SNPs μεταλλάξεων) των γονιδίων που κωδικοποιούν την ισομορφή CYP2C19 του κυτοχρώματος P450 σχετίζονται με στατιστικά σημαντική αύξηση, έως και 4 φορές, του κινδύνου μειζόνων καρδιαγγειακών επεισοδίων σύγκριση με τους ασθενείς δεν φέρουν τους πολυμορφισμούς αυτούς. Η διάγνωση και αντιμετώπιση της αντίστασης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι σήμερα μεταξύ των πρωτευόντων στόχων της θερπευτικής αντιμετώπισης των ασθενών με αθηροθρόμβωση.

Η αθηροθρόμβωση είναι πολυπαραγοντικό νόσημα. Για το λόγο αυτό, η διαγνωστική προσέγγιση της αντίστασης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή καθώς και η βελτιστοποίησή της (επιλογή της βέλτιστης έντασης και διάρκειας της θεραπείας ) σήμερα γίνεται σε εξατομικευμένη βάση. Οι μέθοδοι διάγνωσης της αντίστασης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες :

• Φαρμακολογικές Μέθοδοι : επιτρέπουν τη μέτρηση της συγκέντρωσης της δραστικής ουσίας ή της δράσης της ασπιρίνης ή του ενεργού μεταβολίτη των θειενοπυρινιδών στην αντίστοιχη μεταβολική οδό ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων
• Λειτουργικές Μέθοδοι : επιτρέπουν την εκτίμηση της επίδρασης της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας στη λειτουργία των αιμοπεταλίων και στην αλληλεπίδραση με το περιβάλλον τους. Κοινό χαρακτηριστικό των μεθόδων αυτών είναι ότι χρησιμοποιώντας διαφορετικά αντιδραστήρια στην ίδια συσκευή και σε δείγματα αίματος της ίδιας αιμοληψίας είναι δυνατόν να ελεγχθεί η αποτελεσματικότητας διαφορετικών αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων (ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη, αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa). Η Multielectrode Impendence Aggregometry (Multiplate® Dynabate) είναι μια μέθοδος που διενεργείται σε ολικό αίμα και επιτρέπει τη μελέτη της προσκόλησης/συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από φυσιολογικούς διεγέρτες (π.χ. ADP ή αραχιδονικό οξύ) ή ενεργοποιητή του υποδοχέα της θρομβίνης (Thrombin Receptor Activating Peptide – TRAP). Χρησιμοποιώντας τον αναλυτή Multiplate® η μέθοδος είναι φιλική για το χρήστη, πολύ καλά σταθμισμένη με άριστη επαναληψιμότητα. Η κλινική αξία των αποτελεσμάτων της ΜΕΑ έχει συστηματικά μελετηθεί σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Μια σειρά πρόσφατων προοπτικών μελετών έχουν καθορίσει τα θεραπευτικά όρια (βέλτιστη υπολειπόμενη ενεργότητα των αιμοπεταλίων) της μεθόδου Multiplate®.
• Φαρμακογενετικές Μέθοδοι. Η παρουσία single-nucleotide polymorphisms (SNPs) σε γονίδια που κωδικοποιούν είτε την πρωτείνη GPI που είναι υπεύθυνη για την απορρόφηση των θειενοπυρινιδών (κλοπιδογρέλης, πρασουγρέλης) στον εντερικό βλεννογόνο, είτε την ισομορφή CYP2C19 του κυτοχρώματος P450 που είναι κυρίως υπεύθυνη για το μεταβολισμό των θειενοπυρινιδών και το σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, και τροποποιεί τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των φαρμάκων αυτών. Ανακοίνωση της Food and Drugs Administration (FDA) των ΗΠΑ, που εκδόθηκε το Νοέμβριο του 2009 και αφορά στους ασθενείς που παρουσιάζουν ελαττωμένο μεταβολισμό της κλοπιδογρέλης και σύνθεση του ενεργού μεταβολίτη της επισημαίνει ότι οι γιατροί πρέπει να ενημερωθούν για την ύπαρξη γενετικών εξετάσεων που επιτρέπουν τη διάγνωση πολυμορφισμών του CYP2C19. Συμβουλεύει επίσης τους γιατρούς να χρησιμοποιούν άλλες δόσεις της κλοπιδογρέλης ή άλλα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα για του ασθενείς που παρουσιάζουν γενετική αντίσταση στην κλοπιδογρέλη.

Η συνδυασμενη χρηση των μεθόδων που αναφέρθηκαν σε συνάρτηση με την εξατομικευμένη εκτίμηση του θρομβωτικού και αιμορραγικού κινδύνου του ασθενούς επιτρέπει την επιλογή της βέλτιστης αντιθρομβωτικής αγωγής. Σύμφωνα με πρόσφατη ανακοίνωση της Food and Drugs Administration (FDA) των ΗΠΑ, ο γενετικός έλεγχος των ασθενών σε συνδυασμό με τις φαρμακολογικές και λειτουργικές μεθόδους προσδιορισμού της απάντησης στη θεραπεία με κλοπιδογρέλη αναμένεται ότι θα βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής.

Στην κλινική πράξη αντιμετωπίζουμε τα ακόλουθα βασικά ερωτήματα που σχετίζονται με την αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή :

• Χειρισμός της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς που παρουσιάζουν θρομβωτικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη ή διπλής αγωγής με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη ή ασπιρίνη και πρασουγρέλη.
• Διάγνωση της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη μέσα στις πρώτες 48 ώρες μετά την ΔΣΑ και την τοποθέτηση ενεργού stent, επιλογή της βέλτιστης αντιαιμοπεταλιακής αγωγής με στόχο να αποτραπεί η εμφάνιση ενός μείζονος καρδιαγγειακού επεισοδίου.
• Διάγνωση της αντίστασης στην ασπιρίνη ή στην κλοπιδογρέλη σε υψηλού κινδύνου ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια αντιαιμοπεταλιακή αγωγή σε απόσταση από το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή τη ΔΣΑ.

Τα αποτελέσματα του εργαστηριακού ελέγχου σε συνδυασμό με την αξιολόγηση του προφίλ θρομβωτικού κινδύνου του ασθενούς θα επιτρέψουν την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας σε εξατομικευμένη βάση. Εξαιτίας της πολυπαραγοντικής φύσης της αθηροθρόμβωσης αλλά της πολυπλοκότητας των μηχαννισμών ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων η διάγνωση και αντιμετώπιση της αντίστασης στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή θα πρέπει να γίνεται από εξειδικευμένες ιατρικές ομάδες σε στενή συνεργασία με τους θεράποντες γιατρούς.